英國腎臟學會 CKD 貧血臨床指引（2025）：鐵劑、ESA 與 HIF-PHI 的證據與因果評讀

英國腎臟學會 CKD 貧血臨床指引（2025）：鐵劑、ESA 與 HIF-PHI 的證據與因果評讀

來源：Bhandari S, et al. UK Kidney Association clinical practice guideline: anaemia of chronic kidney disease. BMC Nephrol 2025；DOI 10.1186/s12882-025-04115-1（CC-BY，開放取用）。本文為 corpus 中 proofread 版（由 RAG chunk 復原、body-only）之 EBM／因果取向二次評讀；數值僅引用原文確實出現者。評級採英國腎臟學會 modified GRADE（強度 1=recommend／2=suggest；證據 A 高至 D 極低）。

一、臨床定位與更新重點

此為英國腎臟學會（UK Kidney Association）對 2017 版 CKD 貧血指引的全面更新，涵蓋 non-dialysis（NDD-CKD）、透析依賴（DD-CKD，含 HD 與 PD）以及腎移植受者。背景資料指出英國 25th Renal Registry（2021）53.8% 的 KRT 病人 Hb < 100 g/L；移植、PD、HD 的中位 Hb 分別為 107、106、94 g/L——HD 族群貧血負擔最重。最大的內容更新是把 HIF-PHI（低氧誘導因子脯胺醯羥化酶抑制劑） 正式納入治療演算法，並對其心血管安全性給出謹慎但具操作性的條件式建議。

二、評估與鐵劑（Guideline 1–2）

• 何時懷疑 CKD 為貧血主因：eGFR < 60 應列入鑑別；< 30（糖尿病人 < 45）且無其他病因時更可能為主因（2B）。EPO 濃度不建議常規檢測（1A）——此點對應「腎性貧血以排除法＋鐵狀態為核心」的臨床邏輯，避免無資訊量的檢驗。
• 鐵狀態判讀：指引明顯偏好 CHr/RET-He（< 31 pg）或 %HRC（> 6%） 作為功能性鐵缺乏的優先指標，理由是 CHr 反映近數日年輕網織紅血球的血紅素含量，較 TSAT＋ferritin 組合更敏感；NICE 成本效益分析亦顯示 %HRC 在 HD 族群為最具成本效益策略。功能性鐵缺乏（FID）定義為 TSAT < 20% 合併正常／升高 ferritin，並提醒高 ferritin 不能排除鐵缺乏（可能反映發炎）。
• HD 主動高劑量鐵劑（2.4.1，1A）：初月 600 mg、其後每月 400 mg IV，除非 ferritin > 700 µg/L 或 TSAT > 40%。此建議直接奠基於 PIVOTAL trial（N=2141，HD 第一年）：主動高劑量組主要複合終點（非致死 MI／中風／心衰住院／死亡）事件率 29.3% vs 反應性低劑量組 32.3%，HR 0.85（95% CI 0.73–1.00；p<0.001 non-inferiority、p=0.04 superiority），且 ESA 用量與輸血率較低，感染率無顯著差異。
• 鐵缺乏但無貧血：合併心衰者建議 IV 鐵以改善症狀並減少心衰住院（1A）；無心衰者僅建議口服鐵試驗性治療（2B）。
• 安全上限：非 HD 病人 ferritin 不應 > 600 µg/L、> 500 即應檢討、> 800 可能反映鐵毒性（含 ferric carboxymaltose 引起低磷血症之訊號）。

三、ESA 與 HIF-PHI（Guideline 3–4）

• 目標 Hb：接受 ESA 者 100–120 g/L（成人，1B）；ESA 劑量調整門檻為 Hb < 105 或 > 115 g/L（1A），族群分布以平均 110 g/L、範圍 100–120 為目標。此「治療目標僅適用於用 ESA 者、不外推至未治療族群」的界定（3.5, 2B），正是對 TREAT/CHOIR 時代「過度矯正 Hb 反增心血管風險」教訓的方法學回應。
• HIF-PHI 起始時機：鐵修復後、症狀性貧血（Hb < 105 g/L）之 NDD-CKD（recommend）與 DD-CKD（suggest）；ESA 不耐受或 ESA 低反應／發炎背景者可考慮（2C，並聲明需更多 RCT）。
• HIF-PHI 禁忌與謹慎：活動性惡性腫瘤（1B）、ADPKD（1D）、癲癇史（1B）、未控制高血壓（1B）、糖尿病視網膜病變（1D）、血栓事件史（1A）皆須避免或謹慎使用。

四、HIF-PHI 的療效與心血管安全性——EBM／因果評讀

療效：Roxadustat、Vadadustat、Daprodustat 等大型 RCT 已證實對 placebo 為優、對 ESA 為非劣，能矯正並維持 Hb；輸血率與 ESA 相當、低於 placebo。一篇 phase-3 統合分析顯示 HIF-PHI 相對 ESA 的 Hb 變化僅多 1.0 g/L（95% CI 0.2–1.7）——統計顯著但臨床意義有限；達標比例無差異（OR 1.04, 95% CI 0.88–1.22）。臨床啟示：HIF-PHI 的價值不在「更會升 Hb」，而在口服便利性、減少 IV 鐵需求（DOLOMITES、ANDES/ALPS/OLYMPUS 顯示約 50% IV 鐵需求下降，反映其抑制 hepcidin 的機轉）與對 ESA 低反應者的潛在角色。

心血管安全性——估計量（estimand）爭議是本指引最重要的因果教訓：

• 整體統合分析（10 trials）adjudicated MACE 1.00（95% CI 0.94–1.07）、MACE+ 1.01（0.95–1.06）；Cochrane 51 trials、近 31,000 人：CV 死亡 RR 1.05（0.88–1.26）、非致死 MI RR 0.91、非致死中風 RR 1.06——皆無顯著差異。
• DOLOMITES（NDD-CKD，roxadustat vs darbepoetin）MACE HR 0.89（0.60–1.33）、MACE+ 0.93（0.65–1.32），無增加風險。
• 但透析族群出現分析方法依賴的不一致訊號：三項 roxadustat vs ESA 透析試驗（N=3880）統合，primary on-treatment+7天分析 MACE HR 1.02（0.88–1.20）；而 on-treatment 敏感度分析 HR 1.14（1.00–1.30）（non-inferiority 未達標）。另一項歐洲試驗（允許兩種 ESA 為對照、未納入該統合）顯示 roxadustat 死亡率較高：8.9 vs 6.3 per 100 PY，HR 1.54（95% CI 1.04–2.28）。

因果註記（estimand × 競爭風險 × 選擇偏差）：透析族群 MACE 的「1.02 vs 1.14」差異，本質是估計量選擇問題——「on-treatment」分析會在病人換藥／停藥時設限（censor），若停藥與後續事件相關（informative censoring），on-treatment 估計即偏離 ITT 的因果對比。指引明文提醒「由 ESA 轉換為 roxadustat 者的 pooled 分析可能風險增加」，正是換藥行為（治療轉換）與預後互為混雜的典型情境。此外多數 HIF-PHI 試驗兩臂退出率 > 20%，大量遺失資料使 MACE 的 non-inferiority 推論本身脆弱。對照地，NDD-CKD 的安全訊號一致為中性，顯示「透析 vs 非透析」的療效修飾（effect modification）真實存在，不可把 NDD-CKD 的安心結論外推到 prevalent HD 換藥族群。

鐵劑的中介假說：PIVOTAL 高劑量組心血管事件較少，指引推測「可能部分中介於主動鐵劑使 ESA 劑量下降」——這是合理但未經正式中介分析驗證的機轉假說，不應視為已建立的因果路徑（高 ESA 劑量本身既是低反應的標記，也可能是高風險族群的 collider，需謹慎）。

五、臨床取用建議（TW HD 情境）

1. HD 病人以 CHr/%HRC 主導鐵狀態判讀優於單看 ferritin；主動高劑量 IV 鐵（PIVOTAL 方案）在 ferritin ≤ 700、TSAT ≤ 40% 範圍內為 1A 建議。
2. HIF-PHI 在門診 NDD-CKD（口服、減少 IV 鐵與門診靜脈穿刺）價值最明確；prevalent HD 由 ESA 換成 roxadustat 應更謹慎，留意上述死亡／MACE 估計量訊號。
3. Hb 目標維持 100–120 g/L，避免過度矯正；ESA 低反應先排除鐵缺乏、發炎、出血與（必要時）試停 ACEi/ARB，再考慮轉 HIF-PHI。

---

本文僅引用 corpus 內可全文閱讀之來源（本指引 proofread.md）。指引中提及之 PIVOTAL、DOLOMITES、Cochrane 統合分析、歐洲 roxadustat 試驗等原始研究數值，均引自本指引內文之轉述，歸屬於本指引；未獨立引用其原始文獻（符合 corpus citation-hygiene：只引看過全文者）。proofread.md 為 RAG chunk 復原之 body-only 版本，數值已逐筆比對原文呈現。